أحد أكثر الأسباب المحتملة لحدوث الالتهاب، تحدث عندما يستهدف الجهاز المناعي المادة التي تغطي العصب البصري (الميالين) عن طريق الخطأ؛ مما يؤدي إلى التهاب وتلف الميالين.
إذ يساعد الميالين في انتقال النبضات الكهربائية سريعًا من العين إلى الدماغ، بتحويلها إلى معلومات بصرية. وعندها قد يعطل التهاب العصب البصري هذه العملية،فتتأثر الرؤية.

يرتبط التهاب العصب البصري ببعض حالات المناعة الذاتية، منها:

• التصلب المتعدد -مرض يهاجم فيه الجهاز المناعي الذاتي الميالين الذي يغطي الألياف العصبية في الدماغ والحبل الشوكي-. يزيد التهاب العصب البصري من خطر الإصابة بالتصلب المتعدد.
• التهاب النخاع والعصب البصري. يسبب في تكرار الالتهاب في العصب البصري والحبل الشوكي. 

قد يرتبط الالتهاب البصري بعوامل أخرى منها:

• قد يتسبب التهاب العصب البصري بالعدوى البكتيرية (داء لايم, حمى خدش القطة ومرض الزهري) أو الفيروسات مثل الحصبة والنكاف والهربس.
• قد تسبب بعض الأمراض مثل الساركويد والذئبة في التهاب العصب البصري المتكرر.
• بعض الأدوية مثل الكينين وبعض أنواع المضادات الحيوية.

عوامل أخرى تزيد خطر الإصابة  بالتهاب العصب البصري:

• الجنس: تُعد النساء أكثر عرضة للإصابة بالتهاب العصب البصري.
• العِرق: ذوي البشرة البيضاء هم أكثر عرضة للإصابة من ذوي البشرة السمراء.
• قد تزيد بعض الطفرات الجينية من خطر الإصابة بالتهاب العصب البصري أو التصلب المتعدد.